真言宗豊山派。本尊は 薬師如来。四国八十八ヶ所第５１番札所。
正しくは熊野山(くまのざん)虚空蔵院(こくぞういん)石手寺(いしてじ)という。()

７２８年に伊予の大守越智宿禰玉純(おちのすくねたまずみ)が霊夢に二十五菩薩の降臨を見て、この地が霊地であると感得、熊野十二社権現を祀ったのを機に鎮護国家の道場を建立し、聖武天皇の勅願所となった。翌年に行基菩薩が薬師如来像を彫造して本尊に祀って開基し、法相宗の安養寺と称した。８１３年に空海（弘法大師）が訪れ、真言宗に改めたとされる。
石手寺と改称したのは、８９２年の衛門三郎再来の説話によるとされる。()

伊予の国荘原の強欲な庄屋であった衛門三郎は、托鉢に現れた旅の僧を弘法大師とは知らず、追い返そうと大師の手にした鉄鉢を竹箒で叩き落とした。鉄鉢は八つに割れ、翌日から八日の間に三郎の八人の子供が次々に亡くなってしまう。
前非を悔いた衛門三郎は、大師との再会を願って、白衣に身を包み、手には手っ甲、足には脚絆、頭には魔除けの笠をかぶり、右の手に金剛杖を持って四国巡拝に旅立つ。この姿がお遍路さんの姿の始まりといわれている。()

８年の歳月が過ぎ、三郎は二十回巡礼を重ねたが出会えず、大師に何としても詫びたい気持ちから今度は逆に回ることにした。しかしその途中、阿波国（現・徳島県）１２番札所焼山寺の麓で病に倒れる。その時、突然弘法大師が枕元に現れ、言い残すことはないかと尋ねられた三郎は、「来世は国司の家に生まれたい」という。死ぬまぎわに衛門三郎の罪を許した大師は、１寸８分の石に「衛門三郎再来」と書いて、三郎の左手に握らせた。すると三郎は安心して息を引き取った。その後、大師が文殊院で因縁切りの修法を行った。()

翌年、道後湯築６代城主河野息利(こうのおきとし)の妻が男児を出産したが、その子は生後３年たっても左の手がひらかなかった。悩んだ末に両親は安養寺の住職に加持を頼んだ。そこで、安養寺の住職が祈祷したら手をひらき、開いた手から小石がころげ落ちた。
その小石には「衛門三郎再来」という文字があった。この子こそ衛門三郎の生まれかわりだったのである。その子は息方(やすかた)と名づけられ１５歳で家督（７代）を継承、その後成長し領主として善政をしいたといわれている。その石は安養寺に納められ、寺号は石手寺と改められた。()

なお、衛門三郎終焉の地に番外霊場の杖杉庵(じょうしんあん)が建つ。大師が衛門三郎をこの地に葬り、墓標として衛門三郎が遍路に使用した杉の杖を立てたのである。これがやがて根を張り杉の大木となったという。
後年、衛門三郎旧宅へ文殊院を移し、河野家の菩提所とした。()

境内から出土した法隆寺文様の瓦より、石手寺の前身は６７０年（白鳳時代）ごろ奈良・法隆寺系列の荘園を基盤として建立されたと考えられている。
平安時代から室町時代に至る間が最も隆盛期で寺域東西数十丁七堂伽藍六十六坊を有したが、１５６６年長宗我部氏の兵火のために十二間四面重層の金堂を焼失した。()

現在は鎌倉時代から室町時代初期の国宝重要文化財七件他多数の文化財を有し、また道後温泉の温泉街から近いため、遍路の他にも、観光客で賑わうことが多い。()