浄土真宗「真宗大谷派」。
創建は１５９５年に本願寺第１２代・教如上人が大坂渡辺の地に「大谷本願寺」を建立したことに始まる。
そして１５９８年に、豊臣秀吉による大阪城拡張により、大谷本願寺は現在の地へと移転した。また１６０２年には、関ヶ原の合戦に勝った徳川家康によって京都・烏丸七條の地が寄進され、教如上人は大坂から京都へと寺基を移した。
教如上人は東本願寺（真宗大谷派の本山・真宗本廟）の建立と共に、大阪の大谷本願寺の地を「難波御堂（難波別院）」とし、大阪における念仏の中心的な道場とした。()

本願寺第８代・蓮如上人は、大阪（大坂）という地名の名付け親として知られているが、これは１４９６年に、現在の大阪城の地に「大坂坊舎」を建立したことに由来する。
その後、京都にあった山科本願寺が破却されたことから、大坂坊舎は１５３３年に本寺と定められ、大坂本願寺（石山本願寺）となる。
しかし１５７０年、教如上人の父・本願寺第１１代顕如上人の時、天下統一を目論む織田信長と本願寺・全国の真宗門徒との間で、いわゆる「石山合戦」が起こった。石山合戦は約１０年間にも及んだが、朝廷も仲介し講和に至った。和睦後、顕如上人は紀州鷺森（和歌山）に退去したが、教如上人が講和に反して石山を占拠したため、本願寺は顕如上人と教如上人の２派に分かれてしまった。結局、教如上人も石山を出ることで内紛には決着がつき、２派の間も朝廷の仲介により一旦は和解した。()

本能寺で信長が明智光秀に打たれ、１５８３年に豊臣秀吉が石山本願寺の跡地に大坂城を築城した。この頃、大阪天満の地にあった本願寺は、秀吉から京都・堀川の地を寄進され、現在の西本願寺ができた。
しかし、１５９２年に顕如上人が逝去して、長男の教如上人が本願寺第１２代を継ぐが、教如上人は１年足らずで秀吉より隠居を命じられる。この理由は、石山合戦の講和のときの内紛の核となった教如上人を顕如上人は廃嫡し三男の准如を嫡子と定めたことにより、如春（顕如の妻、教如・准如らの母）らが顕如上人の遺志にもとづき秀吉に働きかけたためである。
教如上人は隠居にはなったが、積極的にお念仏の教えを各地に広め、１５９５年に大坂（大阪）に戻り、渡辺の地に堂宇を建立、これが難波別院の前身である「大谷本願寺」であった。
御堂筋の名は津村別院（北御堂・本願寺派）と難波別院（南御堂・真宗大谷派）が沿道にあることに由来する。()