４５８年雄略天皇の勅命により創建され、天之手力雄命(あめのたぢからをのみこと)が祀られている。その後１３５５年菅原道真があわせて奉祀され、１４７８年太田道灌が再建し、１５９５年徳川家康が崇敬した。
林道春・松永尺五・堀杏庵・僧堯恵・新井白石などの学者・文人の参拝もたえることなく続いている。
徳川綱吉が湯島聖堂（日本の学校教育発祥の地）を昌平坂に移したことより、このあたりが長く文教の中心として湯島天満宮とともに崇敬されるようになった。()

１８７２年（明治５年）１０月には郷社に列し、ついで１８８５年（同１８年）８月府社に昇格した。明治維新以前は上野東叡山寛永寺が別当を兼ね、喜見院がその職にあたった時期もあった。
１８８５年（同１８年）に改築された社殿も老朽化が進み、１９９５年（平成７年）１２月に総檜造りで造営された。()

境内は、広重の「江戸百景」などの画題となり、湯島十景、また武州洲学十二景に「南隣菅祠」と題されている。
近世の縁日は、毎月１０日・２５日で、境内とその界隈は江戸有数の盛り場となり、宮芝居や植木市、各地の出開帳があり、江戸町人の憩いの場として繁盛した。また富突（富くじ）は、今日の宝くじに当たり、谷中感応寺（天王寺）、目黒瀧泉寺（目黒不動）とともに江戸三富と称して代表的なものであった。１８１２年には湯島天神は目黒不動とともに公許され、境内は熱狂した群集でわきかえった。()

湯島天神は、江戸時代より梅の名所として親しまれている。境内には約３００本の梅の木があり、２月初めから３月初めの間に「梅まつり」が催される。()