ご祭神は仁徳(にんとく)天皇、素盞嗚尊(すさのおのみこと)と倉稲魂尊(うがのみたまのみこと)を配祀する。
４０６年、反正(はんぜい)天皇が河内国丹比柴籬宮(たじひのしばがきのみや)で（現在の大阪府松原市）に遷都したとき、父帝の仁徳天皇をご祭神として創建されたと伝えられる。()

その後、９４３年に大江の坂平野郷（現在の天王寺区）に遷り、摂津国総社として難波大宮、または平野神社と呼ばれた。
１０７１年、後三条天皇が住吉大社へ行幸の途中、夢のお告げにて、万民の病疫を救う素盞嗚尊(すさのおのみこと)と五穀豊穣を誓う倉稲魂尊(うがのみたまのみこと)を一緒に祀るよう命じたといわれる。
そして豊臣秀吉が大阪城を築城したのちの１５８３年に現在地へ遷座し、上難波社、または仁徳天皇社と称したが、１８７５年に難波神社と改めた。
１９４５年、第二次世界大戦により全焼したため、仮宮によっていたものを１９７４年に再建され現在に至る。()